Белок S-100

Белок S100 — маркер меланомы (рака кожи) и маркер, ассоциированный с мозговыми повреждениями. Основные показания к применению: диагностика меланомы, диагностика рецидивов меланомы, черепно-мозговые травмы.

В клинико-лабораторной практике определение S-100 проводится в основном в 2-х случаях:

  1. 2. При злокачественной меланоме белок S-100 является чувствительным опухолевым маркером, особенно при развивающихся метастазах и является показателем течения опухолевого процесса. При адекватной терапии и успешном хирургическом вмешательстве содержание данного белка снижается. У пациентов, страдающих злокачественной меланомой, особенно в стадии II, III и IV, повышение содержания S100 в крови может характеризовать прогрессирование заболевания. Это является важным фактом в мониторировании таких пациентов и прогнозировании течения заболевания.

Источник: http://old.smed.ru/guides/diagnostics/DI546/DI547/DI14/DI549/775

Белок S100 (А1В,ВВ)

S100 является малым димерным протеином с молекулярной массой около 10,5 кД и принадлежит к полиморфной семье кальций-связывающих протеинов. В настоящее время, идентифицированы, по меньшей мере, 21 различных представителей этого семейства.

Анализ, проводимый в лаборатории «Дитрикс Медикал» способен выявлять В-субъединицу S100 в сыворотке (гетеродимер S100 A1B и гомодимер S100 BB).

Первыми из этого семейства были описаны S100А1 (αα) и S100В (ββ), которые в 1965 году были изолированы Moore из мозга быка как нефракционированная смесь и получившие название S100, так как эти белки растворяются в 100% растворе сульфата аммония.

Функция : S100 A1 и S100 B вырабатываются клетками центральной нервной системы, в основном астроглиальными клетками, но они также экспрессируются в клетках меланомы и некоторых других тканях.

Белок S100 – маркёр, ассоциированный со злокачественной меланомой:

Злокачественная меланома относится к особенно агрессивным типам рака кожи. Наиболее важными факторами риска в развитии меланомы считаются интенсивная и продолжительная экспозиция детей на солнце и развитие доброкачественных невусов (родинок). Помимо этого, современная мода на солярии привела к стремительному повышению заболеваемости меланомой среди белого населения в Центральной Европе.

Для благоприятного прогноза этого заболевания критическим является раннее диагностирование первичной опухоли. Чрезвычайно важно также и раннее выявление метастазов и рецидивов заболевания.

Белок S100 является единственным чувствительным серологическим маркёром меланомы.

При использовании реагентов и оборудования компании Roche (Швейцария) рекомендуемый диагностический уровень белка S-100 при тестировании на меланому: 0.105 мкг/л.

• Чувствительность: 41-50 %

• Специфичность: 94%

Белок S100 – маркёр повреждения мозга:

Определение уровня белка S-100 может использоваться в качестве дополнительного средства к клиническим данным и результатам инструментальных исследований при ведении пациентов с возможными повреждениями головного мозга (инсульты, травмы, опухоли и др.). Концентрация S-100 напрямую зависит от степени повреждения мозга и даёт значимую информацию о ведении и лечении пациентов с мозговыми нарушениями.

• При травме белок S100 из повреждённых клеток мозга выделяется в системную циркуляцию и может быть определён в крови уже через несколько минут после

травмы. Уровень S100 в таких ситуациях может быть использован для исключения легких травматических повреждений мозга с высокой чувствительностью (98.8%) и специфичностью (99.7%). Значения белка S100 ниже 0.105 мкг/л минимизируют вероятность внутричерепных повреждений и коррелируют с отрицательными результатами компьютерной томографии.

• Концентрация белка S-100 в крови повышается после развития геморрагического или ишемического инсульта в прямой зависимости от величины очага поражения мозга. Уровень нарастания белка S-100 коррелирует с тяжестью клинических симптомов при инсульте. Также наблюдение за динамикой концентрации белка S-100 после инсульта даёт возможность мониторинга повторных приступов.

Таким образом, измерение белка S-100 у больных с инсультом даёт точную и объективную оценку тяжести приступа и прогноза заболевания.

• Белок S-100 также секретируется при опухолях мозговой ткани: глиомах и нейробластомах. При диагностике опухолей мозга определение белка S-100 необходимо дополнять определением маркёра NSE (нейрон-специфической энолазы).

• Также белок S-100 может быть использован при наблюдении пациентов с различными нарушениями кровообращения:

— оценка степени поражения мозговой ткани при кратковременных остановках сердца (уровень S-100 в таких ситуациях должен вернуться в норму в течение 24 часов), у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения и в случаях экстракорпорального кровообращения.

Источник: http://www.ditrix.ru/production/onkomakery/onkomarkers/good_2619.htm

Ген данного белка находится в 21 хромосоме (локус-21q22.2, S100B). Белок S-100 (белок Мура) принимает участие в регуляции биохимических процессов в клетках головного мозга. В основном он сосредоточен в нейроглии, он вырабатывается астроглиальными клетками (около 90%). Было показано в ряде экспериментов, что его концентрация увеличивается при тренировке животных. Однако нет точных данных о его участии в формировании и хранении памяти. Белок обладает способностью связывать кальций. Основное количество находится в нервных клетках, в мозговой ткани (астроглиальные клетки). Обнаружен также в мышечной ткани, печени, почках.

  • 1. Увеличение концентрации S-100 в плазме является маркером повреждения головного мозга. Поэтому его определение полезно для мониторинга и определения прогноза течения заболевания. Раннее определение концентрации S-100 позволяет выявлять и подтверждать возникшие повреждения головного мозга, на стадии, когда возможно проведение адекватного лечения.
  • Злокачественная меланома представляет собой одно из наиболее агрессивных видов рака кожи. Опухоль развивается из меланоцитов — клеток, продуцирующих меланин (пигмент). Эти клетке продуцируют белок S-100, который и используется в качестве маркера при опухолевой трансформации меланоцитов. Клетки меланомы синтезируют альфа- и бета-субъединицы (гомодимер S100ВВ и гетеродимер S100А1В) белка S-100, которые попадают в кровь.

    Считается, что одним из основных факторов риска развития меланомы является длительность пребывания на солнце. Так, наибольшая встречаемость меланомы в Австралии — около 60 случаев на 100 000 населения. Самая низкая в Германии — около 12 случаев на 100 000 населения.

    Источник: http://old.smed.ru/guides/diagnostics/DI546/DI547/DI14/DI111/775

    Белок S‑100 включает довольно большую группу связывающих кальций кислых протеинов. Впервые эти белки выделены из бычьего головного мозга как нефракционированная смесь и названы S‑100 из-за своей растворимости в 100% насыщенном растворе сульфата аммония. В различных публикациях могут встречаться такие синонимы: Белок S‑100, протеин S‑100, онкомаркёр меланомы, S‑100 protein, S‑100 B, S‑100.

    Белки S‑100. в частности S‑100 A1B и S‑100 BB. синтезируются в клетках центральной нервной системы, в большой степени в астроглии. Кроме того, эти протеины вырабатываются клетками злокачественной меланомы и, в определённой степени, другими тканями. Белки S‑100 A1B и S‑100 BB принимают участие в различных внутриклеточных и внеклеточных физиологических и патологических регуляторных процессах.

    Однако нужно помнить, что на ранней стадии меланомы повышение уровня Белка S‑100 наблюдается редко. Поэтому этот анализ нельзя использовать для скрининга и ранней диагностики меланомы. Золотым стандартом диагностики по-прежнему остаётся иммуногистохимическое исследование.

    Увеличение концентрации Б елка S‑100 в крови и спинномозговой жидкости наблюдается и при заболеваниях центральной нервной системы, например, при инсультах, субарахноидальных кровоизлияниях, травмах головного мозга. Повышение уровня маркёра в значительной степени отображает тяжесть неврологического поражения и размер зоны повреждения ткани мозга. В ходе ряда исследований был сделан вывод о том, что измерение в крови концентрации S‑100 даёт возможность отобрать тех пациентов с лёгкой черепно-мозговой травмой, которые действительно нуждаются в выполнении томографии головного мозга. В этом случае Анализ Белок S‑100 характеризуется высокой отрицательной предсказательной ценностью (99-100%). А именно: признаки повреждения мозга по данным томографии отсутствуют при нормальном значении Белка S‑100 в сыворотке крови пациента. Такой диагностический подход позволяет избежать до 1/3 ненужных дорогостоящих инструментальных исследований.

    Показания к назначению Анализа Белок S‑100:

    Анализ Белок S‑100 в клинике имеет наибольшее значение как онкомаркёр злокачественной меланомы для ведения пациентов с этим заболеванием. Во II, III, IV стадии злокачественной меланомы повышенное содержание Белка S‑100 в сыворотке крови может указывать на прогрессирование заболевания. Для динамического наблюдения пациентов и контроля эффективности лечения нужно выполнять последовательные измерения уровня онкомаркёра S‑100. Определение концентрации протеина S‑100 в крови пациентов может использоваться для ранней диагностики рецидива опухоли и выявления её метастазирования. Кроме того, Анализ Белок S‑100 применяется для оценки прогноза злокачественной меланомы. Более агрессивное течение заболевания наблюдается при повышении уровня Белка S‑100. Для более точного определения прогноза патологии можно использовать маркёр S‑100 в сочетании с измерением толщины опухоли по Бреслоу. Так, в ряде исследований было показано, что увеличение концентрации Белка S‑100 в сыворотке крови пациента выше 0,22 мкг/л и толщина опухоли по Бреслоу больше 4 мм указывают на диссеминацию опухоли (чувствительность метода — 91% и его специфичность — 95%).

    Источник: http://bright-bio.com/content/view/241/14

    Белок S100В: нейробиология, значение при неврологической и психиатрической патологии

    Траилин А.В. Левада О.А. Запорожская медицинская академия последипломного образования

    S100B — кальцийсвязывающий белок, способный образовывать димеры. Он имеет многочисленные внутри- и внеклеточные функции в норме и при патологии. В мозге S100B продуцируется главным образом астроцитами и в зависимости от концентрации оказывает трофическое или токсическое действие на нейроны и глиальные клетки. В статье проанализировано участие белка S100В в патогенезе мозговых поражений. Приведены литературные данные об изменении концентрации S100В в крови и ликворе при различных неврологических и психиатрических заболеваниях.

    Ключевые слова

    белок S100В, неврологические и психиатрические болезни, патогенез, диагностика.

    S100 был открыт в 1965 году как фракция глиальных белков мозга [85], которые продуцируются главным образом астроцитами. Церебральный S100 представляет собой комбинацию двух тесно связанных белков семейства: S100A1 (S100α) и S100B (S100β) [23]. Начиная с 1981 года [18] белки S100 идентифицировались и в других тканях. К 2004 году было открыто 20 членов семейства S100 — внутриклеточных кальций-сенсорных и кальцийсвязывающих белков с молекулярным весом 10-12 килодальтон [23, 72].

    Среди 20 генов, кодирующих синтез белков S100 у человека, 16 находятся в регионе q21 1-й хромосомы. Эти гены обозначаются как S100A (1, 2. 16). Ген S100B находится в регионе q22 21-й хромосомы [72].

    С некоторыми исключениями, белки S100 существуют внутри клетки в виде димеров. Так, в мозге S100A1 и S100B образуют гомодимеры S100A12 и S100B2, а также гетеродимеры S100A1/S100B [51].

    Благодаря способности к регуляции активности целого ряда белков, S100A1 и S100B вовлечены в трансдукцию сигналов, контролирующих активность ферментов энергетического обмена в клетках мозга [60], кальциевый гомеостаз [8], клеточный цикл, функции цитоскелета [117], транскрипцию [45], пролиферацию и дифференцировку клеток [72], их подвижность, секреторные процессы [72], структурную организацию биомембран [23].

    Однако наиболее необычной характеристикой некоторых членов семейства S100 является их способность секретироваться внеклеточно. S100-белки во внеклеточном секторе проявляют свойства цитокинов и взаимодействуют с RAGE-рецепторами [6], которые экспрессируются в нервной системе нейронами, микроглией, астроцитами, клетками сосудистой стенки [70].

    Многочисленные находки последнего десятилетия позволили доказать, что глиальные клетки не только обеспечивают структурную поддержку и трофику нейронов, но и интенсивно взаимодействуют с ними. Благодаря наличию ионных каналов, а также рецепторов к нейротрансмиттерам и другим сигнальным молекулам в их дистальных отростках, астроциты способны регистрировать изменение активности нейронов [5] и отвечать на это повышением концентрации кальция в цитозоле [125] с генерацией кальциевых волн [79]. Далее кальциевый сигнал реализуется (возможно, при непосредственном участии S100) в модуляцию экспрессии ряда генов, изменение морфологии астроцитов и секрецию ими ряда нейроактивных молекул, таких как глутамат, D-серин, ATФ, таурин, нейротрофины и цитокины [111, 120].

    Астроциты выполняют широкий спектр адаптивных функций, включая обратный захват нейротрансмиттеров [22], помощь при восстановлении повреждений [109], регулируют синаптическую плотность [132]. Эти находки свидетельствуют, что глия-нейрональная реципрокная сигнализация, функциональная и структурная пластичность играют фундаментальную роль в работе нейрональных сетей и процессах передачи/обработки информации в нервной системе в процессе ее формирования, функционирования и репарации.

    Одним из медиаторов в глия-нейрональных и глия-глиальных взаимоотношениях является секретируемый глиальными клетками S100B [2, 89].

    Как и у большинства биологически активных молекул, эффекты внеклеточного S100B дозозависимы. В наномолярных концентрациях S100B оказывает аутокринное воздействие на астроциты, стимулируя их пролиферацию in vitro [112], а димер S100B2 [56] модулирует долговременную синаптическую пластичность [89], оказывает трофическое влияние как на развивающиеся [17, 56, 101, 122, 128], так и на регенерирующие нейроны [9, 16].

    В микромолярных концентрациях внеклеточный S100B в форме гомо- и гетеродимера может иметь эффекты нейротоксина для нейронов и глии, индуцируя как апоптоз, так и некроз клеток [2, 47, 58]. В основе последнего эффекта лежит способность S100B и самостоятельно индуцировать провоспалительные цитокины, ферменты оксидативного стресса, в частности iNOS [47], и усиливать другие сигналы, направленные на нейроны и глиальные клетки [48].

    Так, S100B способен усиливать экспрессию интерлейкина-1 (IL-1) и интерлейкина-6 (IL-6) [64, 69] в микроглии и нейронах, что может приводить к патологическим изменениям свойств нейронов, в частности к гиперфосфорилированию tau-протеина [65], снижению уровня некоторых синаптических белков [65] и увеличению синтеза и активности ацетилхолинэстеразы [66]. S100B также увеличивает экспрессию предшественника β-амилоидного пептида (APP) и его мРНК в культурах нейронов [7] и усиливает активацию астроцитов, вызванную β-амилоидным пептидом [47]. В свою очередь, и IL-1, и β-амилоид индуцируют экспрессию S100B [69, 95], замыкая таким образом порочный круг потенцирования нейротоксичных эффектов S100B.

    Индуцированные S100B усиление экспрессии APP и активация iNOS могут способствовать генерализации воспалительной активации и нейродегенерации, поскольку β-амилоидный пептид может секретироваться [7], а монооксид азота (NO) — диффундировать [47]. NO, в свою очередь, может запускать синтез и высвобождение других нейротоксичных молекул из астроцитов, например IL-8 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) [47].

    Ценные данные о роли S100 в функционировании центральной нервной системы (ЦНС) в норме и при патологии получены в экспериментах на животных in vivo. Так, было установлено, что S100B играет критическую роль в синаптогенезе, поскольку его аппликация на гиппокампальные нейроны мышей индуцирует образование синапсов [88], а введение антисыворотки к S100B в желудочки мозга крысам приводит к достоверному уменьшению плотности синапсов в молекулярном слое зубчатой извилины [129].

    Процесс обучения (выработка пищевого рефлекса) сопровождается повышением содержания S100 в мозге крыс [40]. Введение S100B в гиппокамп крыс облегчает формирование долговременной памяти [78], а введение антисыворотки к S100 интрацистернально или в гиппокамп ингибирует LTP и ведет к утрате выработанных навыков [40].

    Значительную роль в понимании механизмов участия белков S100 в патогенезе заболеваний человека сыграло создание линий мышей с наследуемыми дефектами генов S100. У S100B нокаут мышей отмечено снижение способности астроцитов регулировать кальциевый гомеостаз [135], что может быть причиной эпилепсии у этих животных [25]. В то же время глиальным клеткам таких мышей свойственна повышенная пластичность, которая ассоциируется с усилением процессов пространственной памяти и памяти на негативные эмоциональные стимулы (страх) [89].

    Трансгенные мыши с гиперпродукцией S100B [28] имеют спектр дефектов, характеризующих дисфункцию гиппокампа (деменцияподобные и поведенческие): нарушения кратковременной памяти, частичное нарушение способности решать пространственные задачи [31], нарушения пространственной и непространственной памяти [128, 131], специфическую гиперактивность, нарушение адаптации к новой обстановке, усиление исследовательской активности и редукцию тревоги [32, 128, 131] в ряде поведенческих тестов.

    Гиперпродукция S100B у трансгенных мышей сочетается с повышенной скоростью созревания дендритов и их высокой плотностью в гиппокампе [128], пролиферацией нейритов, астроцитозом [101], изменением синаптической пластичности в гиппокампе (снижение посттетанической потенциации) [11, 31, 131].

    Данные, касающиеся S100B в стареющем мозге, противоречивы [68, 115]. Старение ассоциируется с увеличением экспрессии S100B и его мРНК у крыс [68] и в мозге неврологически здоровых лиц [115]. Однако по данным других исследований, содержание S100B и его мРНК, а также плотность S100B-позитивных астроцитов в гиппокампе мышей не меняется с возрастом [133]. Уровень S100B в ликворе также не отличается у здоровых лиц молодого и пожилого возраста [97].

    Травматические повреждения мозга (ТПМ)

    Исследованию уровня S100B в крови и ликворе у пациентов с ТПМ посвящен ряд работ. В острой стадии заболевания происходит увеличение уровня S100B в крови и ликворе [50, 96], которое коррелирует с тяжестью повреждения мозга (по данным КТ и МРТ) [13, 50, 99, 103] и может быть предиктором неблагоприятного исхода [27, 52, 76, 106]. Его максимальный уровень отмечатся сразу после травмы или в первые 1-2 дня после нее [27, 52, 76].

    В ряде исследований обнаружены корреляции персистирующего нейропсихологического дефицита (нарушение времени реакции, внимания и скорости обработки информации) у пациентов спустя 6 или 12 месяцев после легкого ТПМ с повышением сывороточной концентрации S100B в остром периоде травмы [126]. По-видимому, эти нарушения могут быть обусловлены и эффектами самого S100B: так как микромолярные концентрации S100B токсичны, увеличенное высвобождение белка некротизированными тканями может усиливать и амплифицировать нейродегенерацию через индукцию апоптоза.

    В то же время, по данным [19], несмотря на высокие сывороточные концентрации S100B и S100A1B спустя 3 месяца после легкого ТПМ, у больных не было установлено достоверной связи между этими концентрациями и симптомами когнитивных нарушений. Такие данные позволяют полагать, что усиление экспрессии S100B в ответ на повреждение может быть также одним из саногенетических механизмов, направленных на восстановление поврежденных нейронов, очищение от детрита и повышение устойчивости к последующим повреждениям.

    Многочисленные исследования фокусировались на S100B в роли маркера ишемического повреждения мозга различных видов, который является ранним, легко измеряемым, имеющим прогностическое значение. Поэтому большое число публикаций посвящено оценке корреляции уровней S100B с клинико-неврологическим обследованием и/или оценкой объема инфаркта.

    Уровень S100B в ликворе повышается при сосудистых мозговых событиях [59, 96] и коррелирует с размером инфаркта и клиническим исходом [1, 27, 134]. Увеличение концентраций S100B после острого ишемического инсульта достигает максимума через 2-3 дня [27, 134]. Этот интервал больше, чем после травмы.

    После гипоксического повреждения мозга в результате остановки сердца концентрация S100B достигает пика в интервале 2-24 часа [15], коррелируя с исходом и степенью комы [15, 107].

    Уровень S100B повышается также при субарахноидальных кровоизлияниях [44] и паренхиматозном геморрагическом инсульте, причем при последнем — в большей степени, чем при ишемическом [1].

    Болезнь Альцгеймера (БА)

    БА — наиболее распространенное дементирующее заболевание, ассоциирующееся с поражением гиппокампова круга и неокортикальных структур [26, 57]. Для него типичны такие патологические находки, как амилоидные бляшки, внутринейрональные, нейрофибриллярные сплетения [12, 87], астроцитоз, потеря кортикальных нейронов и синапсов [119].

    В патогенезе страдания существенная роль принадлежит дисфункции нейротрофных систем [4]. В частности, нарушение экспрессии S100B ведет не только к атрофии мозга, но и к расстройству обучения и памяти [86, 97, 98].

    Многочисленные исследования посвящены доказательству связи хронической активации глии (астроцитов и микроглии) и последующих прогрессирующих циклов нейровоспаления, аутоиммунных реакций, нейрональной дисфункции и нейродегенерации при БА [36, 38, 58].

    Количество стимулов, ответственных за хроническую воспалительную активацию глии, велико: цитокины (IL-1, TNF-α), липополисахарид (LPS) и β-амилоид-42. Образующиеся нейротоксичные глиальные продукты могут усилить активацию глии и таким образом способствовать прогрессированию хронических нейродегенеративных заболеваний [3, 36, 58].

    Одним из таких потенциально нейротоксичных соединений является продукт глиальных клеток S100В. Синтез S100В при БА может увеличиваться в несколько раз [35, 37, 74, 86, 87, 114], а содержание белка достигает микромолярных концентраций [36, 123] по сравнению со здоровым контролем того же возраста. Более того, уровень S100B повышен именно в тех отделах мозга, которые имеют отношение к патогенезу БА [74, 123].

    При БА уровень S100B в мозге повышен за счет активированных астроцитов, которые являются клеточными компонентами амилоидных бляшек и содержат повышенные количества S100B [36, 74, 86, 87, 114]. Поскольку известно, что S100B стимулирует рост аксонов и нейропротекцию [9, 56], возможно, что увеличение его содержания в мозге пациентов с БА первоначально является компонентом компенсаторного ответа. Однако гиперэкспрессия этого белка может иметь и неблагоприятные последствия. Нейротрофическая активность S100B также способствует аберрантной гипертрофии аксонов и образованию больших, дистрофичных нейритов, которые обнаруживаются в амилоидных бляшках и рядом с ними [87, 56]. А хроническое повышение содержания S100B в мозге ведет к усилению экспрессии АРР [67], который является источником дополнительного накопления амилоидного пептида.

    S100B также может стимулировать активацию глии, что ведет к нейровоспалению и нейрональной дисфункции [86, 87, 48]. Известно, что степень астроцитоза варьирует среди пациентов с БА. Диффузные амилоидные бляшки ассоциируются с легким астроцитозом, тогда как аксональные бляшки — с большим количеством активированных астроцитов [114, 115]. Концентрация S100B может отражать пропорцию двух типов бляшек при БА [34], так как количество гиперэкспрессирующих S100B астроцитов и повышенное содержание S100B в ткани коррелирует с плотностью нейритных бляшек [114, 115] и с плотностью дистрофичных нейритов, гиперэкспрессирующих APP, внутри отдельной бляшки [87]. Таким образом, гиперэкспрессия S100B появляется вместе с нейродегенерацией и, по-видимому, имеет повреждающий эффект [47].

    Эти находки позволяют полагать, что S100B непосредственно индуцирует дистрофические изменения в аксонах и способствует росту дистрофичных аксонов, гиперэкпрессирующих АРР в диффузных амилоидных депозитах, и трансформации доброкачественных диффузных депозитов в диагностические аксонные бляшки, ответственные за кортикальную атрофию при БА [36, 37, 87, 98].

    Повышение сдержания S100B в мозге пациентов с БА прямо связано и с tau-позитивной невритической патологией [114, 115]. Гиперэкспрессия S100B, с последующим трофическим и токсическим эффектом на нейроны, может быть важным патогенетическим механизмом в развитии нейритических и нейрофибриллярных патологических изменений при БА [36, 86, 87].

    При БА и сосудистой деменции (СД) отмечается параллельная гиперэкспрессия S100B и провоспалительного цитокина IL-1 [35, 37, 38, 114], что играет важную роль в патогенезе нейропатологических изменений [69, 114]. Отмечена ассоциация глиальных клеток, гиперэкспрессирующих IL-1 и S100B, с повышением нейрофибриллярных клубков tau-протеина [114].

    Уровень IL-1 коррелирует и с прогрессированием бляшек, и с транскортикальным распространением патологии при БА [38]. Кроме того, специфический полиморфизм генов IL-1α и IL-1β ассоциируется с повышенным риском развития БА [38].

    IL-6 синтезируется астроцитами и микроглией [62]. Нейроны также способны его синтезировать в ответ на повреждение [102], что свидетельствует об участии нейронов в межклеточной цитокиновой сигнализации и координации ответа на повреждение.

    S100B индуцирует экспрессию IL-6 [64] в культуре нейронов и смешанной нейронно-астроцитарной культуре [48]. IL-6, в свою очередь, может индуцировать каскад нейродегенеративных изменений при БА. Таким образом, индуцируемая S100B экспрессия IL-6 может быть важной патогенетической связью в глиально-нейрональных взаимодействиях, которые способствуют прогрессированию нейропатологических изменений при БА [64].

    Уровень IL-6 повышен в ликворе [14] и ткани мозга, в том числе в самих бляшках [49], при БА.

    Два белка, которые вовлечены в патогенез БА, IL-1 и β-амилоид, стимулируют экспрессию S100B [95, 114]. Кроме того, при БА S100B вызывает увеличение концентрации свободного кальция в нейронах, повышает тканевой уровень NO. Эти повреждения, в свою очередь, запускают механизм обратной связи для дальнейшей активации микроглии, гиперэкспрессии IL-1, чтобы поддержать иммунологический процесс и способствовать продолжению повреждения нейронов [36-38, 86].

    Исследования S100 в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при БА

    Во многих работах сообщается о повышенных концентрациях S100B в ликворе при деменциях [84], однако количество пациентов в группах обычно было недостаточным [59]. Не было обнаружено корреляции между концентрацией белка и тяжестью БА, возрастом начала заболевания и его длительностью [34].

    По данным E.R. Peskind и соавт. содержание S100B в ликворе пациентов с БА не отличалось от его содержания у здоровых людей такого же возраста. Однако отмечена разница между пациентами с легкой/умеренной степенью БА (выше S100) и с развернутой стадией (меньше S100), а также здоровыми индивидуумами [97].

    Содержание S100B в ликворе на ранних стадиях БА увеличено, что свидетельствует о его роли в инициации и/или облегчении образования нейритических бляшек в мозге пациентов с БА [97].

    Исследования S100 в сыворотке крови при БА

    V.K. Singh с соавт. обнаружили увеличение экспрессии S100B иммуноцитами периферической крови у пациентов с БА [116].

    По-видимому, экспрессия S100B отличается на разных стадиях БА. В ранних стадиях, при более активном образовании бляшек, следует ожидать более высоких концентраций S100B в крови и ликворе, тогда как в терминальной стадии отмечается их нормализация и даже снижение. Эти предположения подтверждаются данными M.A. Gruden: в то время как сывороточная концентрация S100В в контроле — 1,6 ± 0,6 нг/мл, при умеренной БА и незначительной длительности заболевания (≤ 5 лет) она повышена до 96,61 ± 3,65 нг/мл (60-кратное увеличение), а при длительном течении заболевания (≥ 10 лет) и тяжелой деменции составляет 58,80 ± 2,08 нг/мл (37-кратное увеличение). В подгруппе пациентов с легкой деменцией уровень S100B был в 3 раза выше, а у пациентов с длительным течением заболевания и умеренной деменцией — в 10 раз выше, чем в контрольной группе [43].

    Эти авторы также обнаружили повышение в крови концентрации антител к S100В: при умеренной БА и незначительной длительности заболевания концентрация антител повышена в 9,5 раза по сравнению с контролем, что может быть отражением включения компенсаторных механизмов, направленных на нейтрализацию S100B. По мере увеличения тяжести деменции концентрация антител к S100B приближается к контролю, что свидетельствует об истощении механизмов иммунопротекции [42].

    Повышенный сывороточный уровень S100B у пациентов с БА, по-видимому, связан и с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [55]. Так, было показано, что при СД содержание аутоантител к S100B выше, чем при БА; при сенильной БА — выше, чем при пресенильной [77]. Очевидно, для достижения антигеном (S100B) иммунокомпетентных клеток необходимо повышение проницаемости ГЭБ. Хроническая патология мелких церебральных сосудов (более характерная для СД в отличие от других форм деменции) может быть частично ответственной за эти изменения проницаемости.

    Фронтотемпоральная деменция (ФТД)

    Морфологическим субстратом ФТД является фокальная атрофия лобной и височной долей. Главными гистологическими находками при этом заболевании являются: 1) потеря нейронов и спонгиоформные изменения наряду с легким/умеренным астроцитозом; 2) значительный астроцитарный глиоз при наличии интранейрональных телец Пика и раздутых нейронов [71]. Последние преобладают при пиковском варианте ФТД.

    При ФТД уровень S100B был более высоким, чем при БА [34]. Увеличение концентрации S100B в ликворе пациентов с ФТД может быть следствием выраженного астроцитоза, который имеет место при этом заболевании, но не связан с нейровоспалением, так как при воспалительных поражениях ЦНС концентрация S100B в ликворе не меняется [34]. Поэтому повышение концентрации S100B в цереброспинальной жидкости может быть полезным предиктором развития пиковского варианта ФТД и помочь в дифференциальной диагностике двух подтипов ФТД: преимущественно лобного (пиковского) и преимущественно височного [34].

    Синдром Дауна

    Заболевание проявляется задержкой психического развития и возрастзависимой нейродегенерацией альцгеймеровского типа.

    Часть нейродегенеративных проявлений (депозиты β-амилоида, апоптотическая гибель клеток, аберрантное ветвление дендритов) является следствием усиления экспрессии генов, которые локализованы в Down-локусе и кодируют АРР, супероксиддисмутазу I и S100B [20].

    Пациенты с синдромом Дауна являются группой риска по развитию БА. Поскольку они имеют три копии 21-й хромосомы, в которой находится ген, кодирующий S100B, на протяжении всей жизни у них отмечается гиперпродукция S100B. У таких пациентов в 1,7 раза увеличено количество S100B-позитивных астроцитов в различные возрастные периоды [35, 37, 83]. Показано также 10-кратное увеличение содержания мРНК S100B в мозжечке 1-18-месячных пациентов с синдромом Дауна [73].

    При синдроме Дауна отмечена достоверная корреляция между экспрессией S100B и присутствием депозитов β-амилоида в коре мозга. Количество активированных астроцитов, которые гиперэкспрессируют S100B, достоверно коррелирует с численной плотностью β-амилоидных бляшек [108]. Известно, что β-амилоид стимулирует синтез мРНК S100B и белка в культуре астроцитов [95].

    По-видимому, S100B участвует в патогенезе более поздних стадий нейропатологических изменений при синдроме Дауна, так как в детском возрасте содержание белка и его мРНК у больных не отличается от контроля [73]. Однако, по данным W.S.T. Griffin с соавт. уровень S100B повышается в самых ранних стадиях синдрома Дауна [37].

    Болезнь Крейтцфельдта — Якоба (БКЯ)

    БКЯ (трансмиссивная спонгиоформная энцефалопатия) — это прогрессирующее фатальное поражение ЦНС, которое характеризуется быстро нарастающей деменцией, мультисистемной неврологической симптоматикой и гибелью 90 % пациентов в течение одного года. Уровень S100 в ЦСЖ, являясь маркером активированной астроглии, может быть частью параклинической диагностики БКЯ [53]. При БКЯ увеличивается уровень S100 в ликворе [92], что существенно больше (109 пг/мл), чем при других мозговых заболеваниях (БА, СД, болезнь Пика, гидроцефалия) [90]. Сывороточная концентрация S100 также достоверно повышается (ср. 395 нг/л). Более высокие концентрации ассоциируются с более короткой продолжительностью жизни при БКЯ [93], то есть рост концентрации S100 свидетельствует либо о прогрессировании заболевания, либо сам S100 в больших количествах может быть одной из причин этого прогрессирования.

    Боковой амиотрофический склероз (БАС)

    Рядом авторов [81] показано увеличение уровня S100B в астроцитах и мотонейронах спинного мозга у пациентов с БАС. M. Otto и соавт. не обнаружили разницы сывороточной концентрации S100B у пациентов с БАС и здорового контроля, в то же время по мере прогрессирования заболевания уровень S100B повышался [91]. Другие исследования указывают на снижение концентрации S100B при БАС [118] и существенное повышение экспрессии S100A6 [46].

    Легкое когнитивное нарушение (ЛКН)

    ЛКН — диагностическая категория, характеризующаяся развитием нарушений когнитивного функционирования вследствие органических поражений головного мозга, не достигающих уровня деменции. Уровень S100B в сыворотке может быть полезным суррогатным маркером диагностики ЛКН. Так, у пациентов с циррозом печени он достоверно повышается при I-II стадиях печеночной энцефалопатии [110].

    C этой же целью определение концентрации S100 в сыворотке может использоваться у пациентов после остановки сердца [41]. У пациентов, перенесших кардиохирургические вмешательства, выявлена достоверная корреляция сывороточной концентрации S100B в разные временные интервалы с нейропсихологическим дефицитом через 6 месяцев после операции [10]. Определение концентрации S100B через 1 час после кардиохирургических операций с использованием кардиопульмонального шунта является наиболее информативным маркером последующей когнитивной дисфункции [54].

    Ряд авторов не выявили нарушений показателей исследования с помощью различных когнитивных тестов у пациентов после кардиохирургических операций с использованием кардиопульмонального шунта по сравнению с их показателями до операции [130]. Однако уровень S100В достоверно повышался сразу после операции. S. Westaby с соавт. не подтверждают связь раннего повышения сывороточного S100B после подобных операций и последующего неврологического дефицита [127].

    Концентрация S100 в ЦСЖ [80] и сыворотке [82] также повышена при рассеянном склерозе с легкими психическими или неврологическими расстройствами (особенно при обострении). Однако другие авторы не обнаружили изменений уровней S100 в ЦСЖ на разных стадиях данного заболевания [59].

    Психиатрические заболевания

    Нейродегенерация лежит в основе развития основных психиатрических заболеваний. Так, МРТ позволяет установить расширение желудочков при шизофрении с уменьшением объема полушарий [21]. Причиной этого, по-видимому, является скорее редукция нейропластических процессов (таких как рост дендритов и образование синапсов), нежели потеря нейрональных или глиальных клеток [75].

    В ряде работ отмечалось повышение сывороточных концентраций S100B при обострениях шизофрении [61, 105]. Если повышенный уровень белка сохранялся через 6 недель после назначенного лечения, это ассоциировалось с персистированием когнитивных нарушений, аффективным сглаживанием, социальной дезадаптацией. В то же время W.F. Gattaz и соавт. сообщили о снижении уровня S100B при хронической шизофрении [30].

    При депрессивных расстройствах также имеет место потеря объема мозга [24, 94]. Концентрация S100B в сыворотке повышается у пациентов с меланхолическим подтипом депрессии в отличие от немеланхолического [104]. Его уровень повышается у больных с легкой/умеренной депрессией по сравнению со здоровым контролем [33].

    R. Van Passel и соавт. (2001) выявили повышение сывороточного S100B у детей с синдромом Туретта [124].

    Селективное усиление экспрессии S100B отмечено при височной эпилепсии [39].

    Изменение содержания S100B в мозге пациентов с психическими заболеваниями подтверждает гипотезу о том, что нейродегенеративные и/или регенеративные механизмы могут быть вовлечены в патогенез данных заболеваний или же регенеративное действие S100B является ответом на неизвестный дегенеративный процесс.

    Доказанные корреляции уровней S100B в биологических жидкостях при различных неврологических и психиатрических страданиях побуждают использовать его концентрацию как суррогатный биохимический показатель прежде всего когнитивного функционирования у больных с поражениями нервной системы, а также мониторировать с его помощью эффективность проводимой терапии [100].

    Литература

    1. Abraha H.D. Butterworth J. Bath P.M.W. et al. Serum S-100 protein, relationship to clinical outcome in acute stroke // Ann. Clin. Biochem. — 1997. — V. 34. — P. 546-550.

    2. Adami C. Sorci G. Blasi E. et al. S100B Expression in and effects on microglia // Glia. — 2001. — V. 33. — P. 131-142.

    3. Akiyama H. Barger S. Bamum S. et al. Inflammation and Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. — 2000. — V. 21. — P. 383-421.

    4. Allen S.J. Dawbarn D. Clinical relevance of the neurotrophins and their receptors // Clin. Sci. (Lond.) — 2006. — V. 110. — P. 175-191.

    5. Araque A. Parpura V. Sanzgiri R.P. Haydon P.G. Tripartite synapses: glia, the unacknowledged partner // Trends Neurosci. — 1999. — V. 22. — P. 208-215.

    6. Arumugam T. Simeone D.M. Schmidt A.M. Logsdon C.D. S100P stimulates cell proliferation and survival via receptor for activated glycation end products (RAGE) // J. Biol. Chem. — 2004. — V. 279. — P. 5059-5065.

    7. Barger S.W. Basile A.S. Activation of microglia by secreted amyloid precursor protein evokes release of glutamate by cystine exchange and attenuates synaptic function // J. Neurochem. — 2001. — V. 76. — P. 846-854.

    8. Barger S.W. Van Eldik L.J. S100b stimulates calcium fluxes in glial and neuronal cells // J. Biol. Chem. — 1992. — V. 267. — P. 9689-9694.

    9. Barger S.W. Van Eldik L.J. Mattson M.P. S100β protects hippocampal neurons from damage induced by glucose deprivation // Brain Res. — 1995. — V. 677. — P. 167-170.

    10. Basile A.M. Fusi C. Conti A.A. et al. S-100 protein and neuron-specific enolase as markers of subclinical cerebral damage after cardiac surgery: preliminary observation of a 6-month follow-up study // Eur. Neurol. — 2001. — V. 45. — P. 151-159.

    11. Bell K. Shokrian D. Potenzieri C. Whitaker-Azmi-tia P.M. Harm avoidance, anxiety, and response to novelty in the adolescent S-100b transgenic mouse: role of serotonin and relevance to Down syndrome // Neuropsychopharmacology. — 2003. — V. 28. — P. 1810-1816.

    12. Bennett D.A. Schneider J.A. Wilson R.S. et al. Neurofibrillary tangles mediate the association of amyloid load with clinical Alzheimer disease and level of cognitive function // Arch. Neurol. — 2004. — V. 61. — P. 378-384.

    13. Biberthaler P. Mussack T. Wiedemann E. et al. Elevated serum levels of S-100B reflect the extent of brain injury in alcohol intoxicated patients after mild head trauma // Shock. — 2001. — V. 16. — P. 97-101.

    14. Blum-Degen D. Muller T. Kuhn W. et al. Interleukin-1 beta and interleukin-6 are elevated in the cerebrospinal fluid of Alzheimer’s and de novo Parkinson’s disease patients // Neurosci. Lett. — 1995. — V. 202. — P. 17-20.

    15. Bоttiger B.W. Mobes S. Glatzer R. et al. Astroglial protein S-100 is an early and sensitive marker of hypoxic brain damage and outcome after cardiac arrest in humans // Circulation. — 2001. — V. 103. — P. 2694-2698.

    16. Brewton L.S. Haddad L. Azmitia E.C. Colchicine-induced cytoskeletal collapse and apoptosis in N-18 neuroblastoma cultures israpidly reversed by applied S-100β // Brain Res. — 2001. — V. 912. — P. 9-16.

    17. Chan W.Y. Xia C.L. Dong D.C. et al. Differential expression of S100 proteins in the developing human hippocampus and temporal cortex // Microsc. Res. Tech. — 2003. — V. 60. — P. 600-613.

    18. Cocchia D. Michetti F. Donato R. S100 antigen in normal human skin // Nature. — 1981. — V. 294. — P. 85-87.

    19. De Boussard C.N. Lundin A. Karlstedt D. et al. S100 and cognitive impairment after mild traumatic brain injury // J. Rehabil. Med. — 2005. — V. 37. — P. 53-57.

    20. De la Monte S.M. Molecular abnormalities of the brain in Down syndrome: relevance to Alzheimer’s neurodegeneration // J. Neural. Transm. Suppl. — 1999. — V. 57. — P. 1-19.

    21. DeLisi L.E. Defining the course of brain structural change and plasticity in schizophrenia // Psychiatry Res. — 1999. — V. 92. — P. 1-9.

    22. Diamond J.S. Jahr C.E. Transporters buffer synaptically released glutamate on a submillisecond time scale // J. Neurosci. — 1997. — V. 17. — P. 4672-4687.

    23. Donato R. Functional roles of S100 proteins, calcium-binding proteins of the EF-hand type // Biochimica et Biophysica Acta. — 1999. — V. 1450. — P. 191-231.

    24. Dougherty D. Rauch S.L. Neuroimaging and neurobiological models of depression // Harv. Rev. Psychiatry. — 1997. — V. 5. — P. 138-159.

    25. Dyck R.H. Bogoch I.I. Marks A. et al. Enhanced epileptogenesis in S100B knockout mice // Brain Res. Mol. Brain Res. — 2002. — V. 106. — P. 22-29.

    26. Elgh E. Lindqvist Astot A. Fagerlund M. et al. Cognitive dysfunction, hippocampal atrophy and glucocorticoid feedback in Alzheimer’s disease // Biol. Psychiatry. — 2006. — V. 59. — P. 155-161.

    27. Elting J.W. De Jager A.E.J. Teelken A.W. et al. Comparison of serum S-100 protein levels following stroke and traumatic brain injury // J. Neurol. Sci. — 2000. — V. 181. — P. 104-110.

    28. Friend W.C. Clapoff S. Landry C. et al. Cell-specific expression of high levels in human S100β in transgenic mouse brain is dependent of gene dosage // J. Neurosci. — 1992. — V. 12. — P. 4337-4346.

    29. Fritz G. Heizmann C.W. 3D structures of the calcium and zinc binding S100 proteins // A. Messerschmidt, W. Bode, W. Cygler (eds.). Handbook of metalloproteins. — Wiley, Chichester, 2004. — P. 529-540.

    30. Gattaz W.F. Lara D.R. Elkis H. et al. Decreased S100-beta protein in schizophrenia: preliminary evidence // Schizophr. Res. — 2000. — V. 43. — P. 91-95.

    31. Gerlai R. Wojtowicz J.M. Marks A. Roder J. Overexpression of a calcium-binding protein, S100L, in astrocytes alters synaptic plasticity and impairs spatial learning in transgenic mice // Learn. Mem. — 1995. — V. 2. — P. 26-39.

    32. Gerlai R. Roder J. Abnormal exploratory behavior in transgenic mice carrying multiple copies of the human gene for S100β // J. Psychiatr. Neurosci. — 1995. — V. 20. — P. 105-112.

    33. Grabe H.J. Ahrens N. Rose H.J. et al. Neurotrophic factor S100beta in major depression // Neuropsychobiology. — 2001. — V. 44. — P. 88-90.

    34. Green A.J.E. Harvey R.J. Thompson E.J. Rossor M.N. Increased S100b in the cerebrospinal fluid of patients with frontotemporal dementia // Neurosc. Lett. — 1997. — V. 235. — P. 5-8.

    35. Griffin W.S.T. Stanley L.C. Ling C. et al. Brain interleukin 1 and S-100 immunoreactivity are elevated in Down syndrome and Alzheimer disease // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1989. — V. 86. — P. 7611-7615.

    36. Griffin W.S.T. Sheng J.G. Royston M.C. et al. Glial-neuronal interactions in Alzheimer’s disease: the potential role of a ‘cytokine cycle’ in disease progression // Brain Pathol. — 1998. — V. 8. — P. 65-72.

    37. Griffin W.S.T. Sheng J.G. McKenzie J.E. et al. Life-long overexpression of S100β in Down’s syndrome: implications for Alzheimer pathogenesis // Neurobiol. Aging. — 1998. — V. 19. — P. 401-405.

    38. Griffin W.S. Mrak R.E. Interleukin-1 in the genesis and progression of and risk for development of neuronal degeneration in Alzheimer’s disease // J. Leukoc. Biol. — 2002. — V. 72. — P. 233-238.

    39. Griffn S.W.T. Yeralan O. Sheng J.G. et al. Overexpression of the neurotrophic cytokine S100-beta in human temporal lobe epilepsy // J. Neurochem. — 1995. — V. 65. — P. 228-233.

    40. Gromow L.A. Syrovatskaya L.P. Ovinova G.V. Functional role of the neurospecific S-100 protein in the processes of memory // Neurosci. Behav. Physiol. — 1992. — V. 22. — P. 25-29.

    41. Grubb N.R. Simpson C. Sherwood R.A. et al. Prediction of cognitive dysfunction after resuscitation from out-of-hospital cardiac arrest using serum neuron-specific enolase and protein S-100 // Heart. — 2007. — V. 93. — P. 1268-1273.

    42. Gruden M.A. Davudova T.B. Malisauskas M. et al. Autoimmune response to the amyloid structures of Aβ-amyloid peptide (25-35) and human lysozyme in the serum of patients with progressive Alzheimer’s disease // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. — 2004. — V. 18. — P. 165-171.

    43. Gruden M.A. Davudova T.B. Malisauskas M. et al. Differential neuroimmune markers to the onset of Alzheimer’s disease neurodegeneration and dementia: Autoantibodies to Aβ(25-35) oligomers, S100b and neurotransmitters // J. Neuroimmun. — 2007. — V. 186. — P. 181-192.

    44. Hardemark H.G. Almquist O. Johansson T. et al. S-100 protein in cerebrospinal fluid after aneurysmal subarachnoid haemorrhage: relation to functional outcome, late CT and SPECT changes, and signs of higher cortical dysfunction // Acta Neurochir. — 1989. — V. 99. — P. 135-144.

    45. Heizmann C.W. The multifunctional S100 protein family // Methods Mol. Biol. — 2002. — V. 172. — P. 69-80.

    46. Hoyaux D. Decaestecker C. Heizmann C.W. et al. S100 proteins in corpora amylacea from normal human brain // Brain Res. — 2000. — V. 867. — P. 280-288.

    47. Hu J. Ferreira A. Van Eldik L.J. S100 beta induces neuronal cell death through nitric oxide release from astrocytes // J. Neurochem. — 1997. — V. 69. — P. 2294-2301.

    48. Hu J. Van Eldik L.J. Glial derived proteins activate cultured astrocytes and enhance β-amyloid-induced astrocyte activation // Brain Res. — 1999. — V. 842. — P. 46-54.

    49. Huell M. Strauss S. Volk B. et al. Interleukin-6 is present in early stages of plaque formation and is restricted to the brains of Alzheimer’s disease patients // Acta Neuropathol. (Berl.) — 1995. — V. 89. — P. 544-551.

    50. Ingebrigtsen T. Waterloo K. Jacobsen E.A. et al. Traumatic brain damage in minor head injury: relation of serum S-100 protein measurements to magnetic resonance imaging and neurobehavioral outcome // Neurosurgery. — 1999. — V. 45. — P. 468-476.

    51. Isobe T. Okuyama T. The amino acid sequence of the K-subunit in bovine brain S100a protein // Eur. J. Biochem. — 1981. — V. 116. — P. 79-86.

    52. Jackson R.G. Sales K.M. Samra G.S. Strunin L. Extra cranial sources of S100B // Br. J. Anaesth. — 2001. — V. 86. — P. 601.

    53. Jimi T. Wakayama Y. Shibuya S. et al. High levels of nervous systemspecific proteins in cerebrospinal fluid in patients with early stage Creutzfeldt — Jakob disease // Clin. Chim. Acta. — 1992. — V. 211. — P. 3746.

    54. Jonsson H. Johnsson P. Backstrom M. et al. Controversial significance of early S100B levels after cardiac surgery // BMC Neurol. — 2004. — V. 4. — P. 24.

    55. Kanner A.A. Marchi N. Fazio V. et al. Serum S100β. A noninvasive marker of blood-brain barrier function and brain lesions // Cancer. — 2003. — V. 97. — P. 2806-2813.

    56. Kligman D. Marshak D.R. Purification and characterization of a neurite extension factor from bovine brain // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1985. — V. 82. — P. 7136-7139.

    57. Kohler S. Black S.E. Sinden et al. Memory impairments associated with hippocampal versus parahippocampal-gyrus atrophy: an MR volumetry study in Alzheimer’s disease // Neuropsychologia. — 1998. — V. 36. — P. 901-914.

    58. Lam A.G.M. Koppal T. Akama K.T. Mechanism of glial activation by S100B: involvement of the transcription factor NFκB // Neurobiology of Aging. — 2001. — V. 22. — P. 765-772.

    59. Lamers K.J.B. Van Engelen B.G.M. Gabreels F.J.M. et al. Cerebrospinal neuron-specific enolase, S-100 and Myelin basic protein in neurological disorders // Acta Neurol. Scan. — 1995. — V. 92. — P. 247-251.

    60. Landar A. Caddell G. Chessher J. Zimmer D.B. Identification of an S100A/S100B target protein: phosphoglucomutase // Cell Calcium. — 1996. — V. 20. — P. 279-285.

    61. Lara D.R. Gama C.S. Belmonte-de-Abreu P. et al. Increased serum S100B protein in schizophrenia: a study in medication-free patients // J. Psychiatric Res. — 2001. — V. 35. — P. 11-14.

    62. Lee S.C. Liu W. Dickson D.W. et al. Cytokine production by human fetal microglia and astrocytes // J. Immunol. — 1993. — V. 150. — P. 2659-2667.

    63. Lewis D. Teyler T.J. Anti-S100 serum blocks long-term potentiation in the hippocampal slice // Brain Res. — 1986. — V. 383. — P. 159-164.

    64. Li Y. Barger S.W. Liu L. et al. S100β induction of the pro-inflammatory cytokine interleukin-6 in neurons // J. Neurochem. — 2000. — 74. — 143-150.

    65. Li Y. Liu L. Barger S.W. Griffin W.S. Interleukin-1 mediates pathological effects of microglia on tau phosphorylation and on synaptophysin synthesis in cortical neurons through a p38-MAPK pathway // J. Neurosci. — 2003. — V. 23. — P. 1605-1611.

    66. Li Y. Liu L. Kang J. et al. Neuronal-glial interactions mediated by interleukin-1 enhance neuronal acetylcholinesterase activity and mRNA expression // J. Neurosci. — 2000. — V. 20. — P. 149-155.

    67. Li Y. Wang J. Sheng J. et al. S100b increases levels of b-amyloid precursor protein and its encoding mRNA in rat neuronal cultures // J. Neurochem. — 1998. — V. 71. — P. 1421-1428.

    68. Linnemann D. Skarsfelt T. Regional changes in expression of NCAM, GFAP, and S 100 in aging rat brain // Neurobiol. Aging. — 1994. — V. 15. — P. 651-655.

    69. Liu L. Li Y. Van Eldik L.J. S100B-induced microglial and neuronal IL-1 expression is mediated by cell type-specific transcription factors // J. Neurochem. — 2005. — V. 92. — P. 546-553.

    70. Lue L.F. Yan S.D. Stern D.M. Walker D.G. Preventing activation of receptor for advanced glycation endproducts in Alzheimer’s disease // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. — 2005. — V. 4. — P. 249-266.

    71. Mann D.M.A. South P.W. Snowden J.S. et al. Dementia of frontal lobe type: neuropathology and immunohistochemistry // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. — 1993. — V. 56. — P. 605-614.

    72. Marenholz I. Heizmann C.W. Fritz G. S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature) // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2004. — V. 322. — P. 1111-1122.

    73. Marks A. O’Hanlon D. Lei M. et al. Accumulation of S100β mRNA and protein in cerebellum during infancy in Down syndrome and control subjects // Mol. Brain Res. — 1996. — V. 36. — P. 343-348.

    74. Marshak D.R. Pesce S.A. Stanley L.C. Griffin W.S.T. Increased S100beta neurotrophic activity in Alzheimer disease temporal lobe // Neurobiol. Aging. — 1991. — V. 13. — P. 1-7.

    75. McGlashan T.H. Hoffman R.E. Schizophrenia as a disorder of developmentally reduced synaptic connectivity // Arch. Gen. Psychiatry. — 2000. — V. 57. — P. 637-648.

    76. McKeating E.G. Andres P.J. Mascia L. Relationship of neuron specific enolase and protein S-100 concentrations in systemic and jugular venous serum to injury severity and outcome after traumatic brain injury // Acta Neurochir. — 1998. — V. 71, Suppl. — P. 117-119.

    77. Mecocci P. Parnetti L. Romano G. et al. Serum anti-GFAP and anti-S100 autoantibodies in brain aging, Alzheimer’s disease and vascular dementia // J. Neuroimmunol. — 1995. — V. 57. — P.165-170.

    78. Mello E Souza T. Rohden A. Meinhardt M. et al. S100B infusion into the rat hippocampus facilitates memory for the inhibitory avoidance task but not for the open-field habituation // Physiol. Behav. — 2000. — V. 71. — P. 29-33.

    79. Mennerick S. Zorumski C.F. Glial contributions to excitatory neurotransmission in cultured hippocampal cells // Nature. — 1994. — V. 368. — P. 59-62.

    80. Michetti F. Massaro A. Murazio M. The nervous system-specific S-100 antigen in cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients // Neurosci. Lett. — 1979. — V. 11. — P. 171-175.

    81. Migheli A. Cordera S. Bendotti C. et al. S-100β protein is upregulated in astrocytes and motor neurons in the spinal cord of patients with amyotrophic lateral sclerosis // Neurosci. Lett. — 1999. — V. 261. — P. 25-28.

    82. Missler U. Wandinger K.P. Wiesmann M. et al. Acute exacerbation of multiple sclerosis increases plasma levels of S-100 protein // Acta Neurol. Scan. — 1997. — V. 96. — P. 142-144.

    83. Mito T. Becker L.E. Developmental changes of S-100 protein and glial fibrillary acidic protein in the brain in Down syndrome // Exp. Neurol. — 1993. — V. 120. — P. 170-176.

    84. Mokuno K. Kato K. Kawai K. et al. Neuron-specific enolase and S-100 protein levels in cerebrospinal fluid of patients with various neurological diseases // J. Neurol. Sci. — 1983. — V. 60. — P. 443-451.

    85. Moore B.W. A soluble protein characteristic of the nervous system // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1965. — V. 19. — P. 739-744.

    86. Mrak R.E. Griffin W.S. The role of activated astrocytes and of the neurotrophic cytokine S100B in the pathogenesis of Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. — 2001. — V. 22. — P. 915-922.

    87. Mrak R.E. Sheng J.G. Griffin W.S. Correlation of astrocytic S100 b expression with dystrophic neurites in amyloid plaques of Alzheimer’s disease // J. Neuropathol. Exp. Neurol. — 1996. — V. 55. — P. 273-279.

    88. Nishi M. Whitaker-Azmitia P.M. Azmitia E.C. Enhanced synaptophysin immunoreactivity in rat hippocampal culture by 5-HT1A agonist, S100b, and corticosteroid receptor agonists // Synapse. — 1996. — V. 23. — P. 1-9.

    89. Nishiyama H. Knopfel T. Endo S. Itohara S. Glial protein S100B modulates long-term neuronal synaptic plasticity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2002. — V. 99. — P. 4037-4042.

    90. Nooijen P.T.G.A. Schoonderwaldt H.C. Wevers R.A. et al. Neuron-specific enolase, S-100 protein, myelin basic protein and lactate in CSF in dementia // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. — 1997. — V. 8. — P. 169-173.

    91. Otto M. Bahn E. Wiltfang J. et al. Decrease of S100 beta protein in serum of patients with amyotrophic lateral sclerosis // Neurosci. Lett. — 1998. — V. 240. — P. 171-173.

    92. Otto M. Stein H. Szudra A. et al. S100 protein concentrations in the cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt — Jakob disease // J. Neurol. — 1997. — V. 244. — P. 566-570.

    93. Otto M. Wiltfang J. Schutz E. et al. Diagnosis of Creutzfeldt — Jakob disease by measurement of S100 protein in serum: prospective casecontrol study // BMJ. — 1998. — V. 316. — P. 577-582.

    94. Parashos I.A. Tupler L.A. Blitchington T. Krishnan K.R.R. Magnetic-resonance morphometry in patients with major depression // Psychiatry Res. — 1998. — V. 84. — P. 7-15.

    95. Pena L.A. Brecher C.W. Marshak D.R. β-Amyloid regulates gene expression of glial trophic substance S100β in C6 glioma and primary astrocyte cultures // Mol. Brain Res. — 1995. — V. 34. — P.118-126.

    96. Persson L. Hardemark H.G. Gustafsson J. et al. S-100 protein and neuronspecific enolase in cerebrospinal fluid and serum: markers of cell damage in human central nervous system // Stroke. — 1987. — V. 18. — P. 911-918.

    97. Peskind E.R. Griffin W.S. Akama K.T. et al. Cerebrospinal fluid S100b is elevated in the earlier stages of Alzheimer’s disease // Neurochem. Int. — 2001. — V. 39. — P. 409-413.

    98. Petzold A. Jenkins R. Watt H.C. et al. Cerebrospinal fluid S100B correlates with brain atrophy in Alzheimer’s disease // Neurosci. Lett. — 2003. — V. 336. — P. 167-170.

    99. Pleines U.E. Morganti-Kossmann M.C. Rancan M. et al. S-100β reflects the extent of injury and outcome, whereas neuronal specific enolase is a better indicator of neuroinflammation in patients with severe traumatic brain injury // J. Neurotrauma. — 2001. — V. 18. — P. 491-498.

    100. Ranaivo H.R. Craft J.M. Hu W. et al. Glia as a Therapeutic Target: Selective Suppression of Human Amyloid-β-Induced Upregulation of Brain Proinflammatory Cytokine Production Attenuates Neurodegeneration // J. Neurosci. — 2006. — V. 26. — P. 662-670.

    101. Reeves R.H. Yao J. Crowley M.R. et al. Astrocytosis and axonal proliferation in the hippocampus of S100b transgenic mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1994. — V. 91. — P. 5359-5363.

    102. Ringheim G.E. Burgher K.D. Heroux J.A. Interleukin-6 mRNA expression by cortical neurons in culture: evidence for neuronal sources of interleukin-6 production in the brain // J. Neuroimmunol. — 1995. — V. 63. — P. 113-123.

    103. Romner B. Ingebrigtsen T. Kongstad P. Borgesen S.E. Traumatic brain damage: serum S-100 protein measurements related to neuroradiological findings // J. Neurotrauma. — 2000. — V. 17. — P. 641-647.

    104. Rothermundt M. Arolt V. Wiesmann M. et al. S-100B is increased in melancholic but not in non-melancholic major depression // J. Affect. Disord. — 2001. — V. 66. — P. 89-93.

    105. Rothermundt M. Missler U. Arolt V. et al. Increased S100B blood levels in unmedicated and treated schizophrenic patients are correlated with negative symptomatology // Mol. Psychiatry. — 2001. — V. 6. — P. 445-449.

    106. Rothoerl R.D. Woertgen C. Brawanski A. S-100 Serum levels and outcome after severe head injury // Acta Neurochir. — 2000. — V. 76, Suppl. — P. 97-100.

    107. Rosen H. Sunnerhagen K.S. Herlitz J. et al. Serum levels of the brain-derived proteins S-100 and NSE predict long-term outcome after cardiac arrest // Resuscitation. — 2001. — V. 49. — P. 183-191.

    108. Royston M.C. McKenzie J.E. Gentleman S.M. et al. Overexpression of S100β in Down’s syndrome: correlation with patient age and with β-amyloid deposition // Neuropathol. Appl. Neurobiol. — 1999. — V. 25. — P. 387-393.

    109. Rudge J.S. Smith G.M. Silver J. An in vitro model of wound healing in the CNS: analysis of cell reaction and interaction at different ages // Exp. Neurol. — 1989. — V. 103. — P. 1-16.

    110. Saleh A. Kamel L. Ghali A. et al. Serum levels of astroglial S100-beta and neuron-specific enolase in hepatic encephalopathy patients // East Mediterr. Health J. — 2007. — V. 13. — P. 1114-1123.

    111. Schroeter M. Jander S. T-cell cytokines in injury-induced neural damage and repair // Neuromol. Med. — 2005. — V. 7. — P. 183-195.

    112. Selinfreud R.H. Barger S.W. Pledger W.J. Van Eldik L.J. Neurotrophic protein S100 beta stimulates glial cell proliferation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1991. — V. 88. — P. 3554-2558.

    113. Selkoe D.J. The molecular pathology of Alzheimer disease // Neuron. — 1991. — V. 6. — P. 487-498.

    114. Sheng J.G. Mrak R.E. Griffin W.S.T. Glial-neuronal interactions in Alzheimer disease: progressive association of IL-1α+microglia and S100β+ astrocytes with neurofibrillary tangle stage // J. Neuropath. Exp. Neurol. — 1997. — V. 56. — P. 285-290.

    115. Sheng J.G. Mrak R.E. Rovnaghi C.R. et al. Human brain S100 beta and S100 beta mRNA expression increases with age: pathogenic implications for Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. — 1996. — V. 17. — P. 359-363.

    116. Singh V.K. Studies of neuroimmune markers in Alzheimer’s disease // Mol. Neurobiol. — 1994. — V. 9. — P. 73-81.

    117. Sorci G. Agneletti A.L. Bianchi R. Donato R. Association of S100B with intermediate filaments and microtubules in glial cells // Biochim. Biophys. Acta. — 1998. — V. 1448. — P. 277-289.

    118. Sussmuth S.D. Tumani H. Ecker D. Ludolph A.C. Amyotrophic lateral sclerosis: disease stage related changes of tau protein and S100 b in cerebrospinal fluid and creatine kinase in serum // Neurosci. Lett. — 2003. — V. 353. — P. 57-60.

    119. Terry R.D. Masliah E. Salmon D.P. et al. Physical basis of cognitive alterations in Alzheimer’s disease: synapse loss is the major correlate of cognitive impairment // Ann. Neurol. — 1991. — V. 30. — P. 572-580.

    120. Theodosis D.T. Poulain D.A. Oliet S.H.R. Activity-Dependent Structural and Functional Plasticity of Astrocyte-Neuron Interactions // Physiol. Rev. — 2008. — V. 88. — P. 983-1008.

    121. Tuppo E.E. Arias H.R. The role of inflammation in Alzheimer’s disease // Int. J. Biochem. Cell. Biol. — 2005. — V. 37. — P. 289-305.

    122. Van Eldik L.J. Christie-Pope B. Bolin L.M. et al. Neurotrophic activity of S-100β in cultures of dorsal root ganglia from embryonic chick and fetal rat // Brain Res. — 1991. — V. 542. — P. 280-285.

    123. Van Eldik L.J. Griffin W.S. S100b expression in Alzheimer’s disease: relation to neuropathology in brain regions // Biochim. Biophys. Acta. — 1994. — V. 1223. — P. 398-403.

    124. Van Passel R. Schlooz W.A.J.M. Lamers K.J.B. et al. S100B protein, glial and Gilles de la Tourette syndrome // Eur. J. Paediatr. Neurol. — 2001. — V. 5.0 — P. 15-19.

    125. Verkhratsky A. Orkand R.K. Kettenmann H. Glial calcium: homeostasis and signaling function // Physiol. Rev. — 1998. — V. 78. — P. 99-141.

    126. Waterloo K. Ingebrigtsen T. Romner B. Neuropsychological function in patients with increased serum of protein S-100 after minor head injury // Acta Neurochir. (Wien). — 1997. — V. 139. — P. 26-32.

    127. Westaby S. Saatvedt K. White S. et al. Is there a relationship between serum S-100beta protein and neuropsychologic dysfunction after cardiopulmonary bypass? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2000. — V. 120. — P. 830-831.

    128. Whitaker-Azmitia P.M. Wingate M. Borella A. et al. Transgenic mice overexpressing the neurotrophic factor S-100β show neuronal cytoskeletal and behavioral signs of altered aging processes: implications for Alzheimer’s disease and Down’s syndrome // Brain Res. — 1997. — V. 776. — P. 51-60.

    129. Wilson C.C. Faber K.M. Haring J.H. Serotonin regulates synaptic connections in the dentate molecular layer of adult rats via 5-HT1a receptors: evidence for a glial mechanism // Brain Res. — 1998. — V. 782. — P. 235-239.

    130. Wimmer-Greinecker G. Matheis G. Brieden M. et al. Neuropsychological changes after cardiopulmonary bypass for coronary artery bypass grafting // Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1998. — V. 46. — P. 207-212.

    131. Winocur G. Roder J. Lobaugh N. Learning and memory in S100-β transgenic mice: an analysis of impaired and preserved function // Neurobiol. Learning Memory. — 2001. — V. 75. — P. 230-243.

    132. Witcher M.R. Kirov S.A. Harris K.M. Plasticity of perisynaptic astroglia during synaptogenesis in the mature rat hippocampus // Glia. — 2006. — V. 55. — P. 13-23.

    133. Wu Y. Zhang Ai-Qun, Yew D.T. Age related changes of various markers of astrocytes in senescence-accelerated mice hippocampus // Neurochem. Internat. — 2005. — V. 46. — P. 565-574.

    134. Wunderlich M.T. Ebert A.D. Kratz T. et al. Early neurobehavioral outcome after stroke is related to release of neurobiochemical markers of brain damage // Stroke. — 1999. — V. 30. — P. 1190-1195.

    135. Xiong Z. Hanlon D.O. Becker L.E. et al. Enhanced calcium transients in glial cells in neonatal cerebellar cultures derived from S100B null mice // Exp. Cell. Res. — 2000. — V. 257. — P. 281-289.

    Источник: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/565/47145

    Смотрите еще:

    • Актинический кератоз пилинг Актинический кератоз: причины появления, лечение и профилактика Актинический кератоз – заболевание, иначе называемое «солнечный кератоз», «сенильная акантома». Оно появляется на коже, подверженной воздействию прямых солнечных лучей. Появляется это заболевание у каждого четвертого […]
    • Аккорд песе dd   Здравствуйте дорогие друзья. Мы искренне рады видеть вас на нашем портале, посвященному подборам аккордов  к песням на гитаре. У нас на сайте представлено более 40 000 песен с аккордами и более 3000 исполнителей. dd Современные подборы аккордов к песням Если Вы хотите исполнить […]
    • Вирусные препараты от бородавок Методы лечения вирусных бородавок Виды бородавок Папилломатозные. Эти бородавки встречаются реже всего и возникают в основном у маленьких детей, причем быстро разрастаются внутри гортани. Лечение следует начинать незамедлительно, потому что велика вероятность развития обструкции […]
    • Вирус герпес вылечить навсегда Герпес: как вылечить навсегда? Современная медицина предлагает ряд методов, которые гарантируют, как избавиться от герпеса раз и навсегда. Для каждого из них характерны свои особенности воздействия на очаг воспаления. Но объединяет все методы главная цель: эффективное противовирусное […]
    • История и лечение псориаза Моя история болезни псориазом Здесь представлены мои выписки из истории болезни, в них описано как меня лечили на протяжении долгих лет. Жалобы при поступлении: Больной предъявляет жалобы на высыпания в виде бляшек, на коже туловища, волосистой части головы, которые покрыты чешуйками. […]
    • Дерматит век лекарство Препараты для лечения дерматита Дерматитом принято называть различные воспалительные процессы на коже, которые имеют аллергическую, инфекционную, грибковую подоплеку. Системные препараты Содержание статьи Наиболее распространенными и действенными средствами для борьбы с дерматитом были и […]
    • Ацикловир мазь от бородавок Мазь от наростов Новообразования на кожных покровах небольшого размера, которые визуально напоминают опухоли и достигает 3?5 сантиметров, называются бородавками. Крем или мазь от бородавок поможет в лечение этой проблемы. Считается, что бородавки — это доброкачественное новообразование и […]
    • Зуд стригущий лишай Лишай Лишай Лишай – группа полиэтиологических кожных заболеваний, характеризующихся появлением сыпных, зудящих элементов. Существует несколько разновидностей заболевания, различающихся по виду возбудителя, типу высыпаний, локализации, заразности (экзема - мокнущий лишай; микроспория. […]